banner10

تعاملات کلیدی سورفکتانت ها در فرمولاسیون پروتئین دارویی

druuuug

 

تعاملات کلیدی سورفکتانت ها ( ماده فعال کننده سطح ) در فرمولاسیون های پروتئین دارویی

(یک مقاله مروری)

 

چکیده

پروتئین ها به عنوان ماکرومولکوهای آمفی فیلیک , فعال کننده سطح یک فعالیت اساس بین وجهی را نشان می دهند که باعث اثر قابل ملاحظه ای روی کاربرد های متنوع آنها می شود. اقدامی که به طور متداولی استفاده شده تا از صدمه بین وجهی به پروتئین ها پیشگیری گردد , همان استفاده از مواد سورفکتانت غیریونی است. بویژه در فرمولاسون های درمانی زیستی , استفاده از سوفکتانت های غیر یونی برای پیشگیری از استرس بین وجهی روی ثبات محصول دارویی در همه جا متداول است. هدف از این مقاله مروری ارائه درک کنونی درباره تعاملات سورفکتانت های غیر یونی با پروتئین ها هم در سطح مشترک ماده و مایع و هم درون محلول می باشد که اثرات آنها را روی فرمولاسیون های درمانی زیستی مورد توجه خاص قرار می دهد.

کلید واژه ها : فرمولاسیون پروتئین , سورفکتانت ها , پلی سوربات ها , پلواکسامر , پایدارسازی

مقدمه

در دهه گذشته , افزایش مداوم بوجود آمدن دارو های بیولوژیکی جدید برای بیماران و برای درمان بیماری های مهم مخاطره آمیز در انواع حیطه های درمانی از سرطان گرفته تا بیماری های متابولیکی وجود داشته است. در این ارتباط موجی در کشفیات دارویی پروتئین های درمانی وجود داشته است بویژه انتی بادی های منوکلونال و فرمت عای مربوطه ایشان ماننده کونژوگه دارویی آنتی بادی ,  آنتی بادی های اختصاصی Bispecific و غیره. حفظ قابلیت ثبات هر ماده بیولوژیکی طی عمل آوری زیستی , ساخت محصول دارویی , حمل , ذخیره سازی و تجویز به بیمار امری حیاتی است. از اینرو , تعین فرمولاسیون پروتئین به نحوی مناسب و بهینه مستلزم توجه عمده ای برای حفظ قابلیت ثبات آن طی همه استرس های ممکن تازمانی که به دست بیمار می رسد , می باشد. مکانیسم های بیشماری وجود دارد که میتواند تشکیل تجمعات و ذرات را ( برای مثال تجمع هیدروفوبیک پروتئین دارای دناتوراسیون ناکامل , تغیرات شیمیایی و تعاملات با سطح مشترک ها ) کاتالیز نماید. این رویداد ها می تواند بر کیفیت محصول اثر بد داشته و یا افزایش میزان ذرات مرئی و نیمه مرئی را فراتر از معیار های قابل قبول افزایش دهد.وجود تجعمعات نیز باعث افزایش نگرانی های به عنوان یک عامل محرک برای ایمنوژنیسیته می شود. ولی تا به امروز تنها تجمعات مواد بیولوژیکی که دجار تغیر شکل شیمیایی شده اند , قابلیت بارزی را برای تحریک آنتی بادی های ضد دارویی در مدل های پیش بالینی نشان داده اند.

یکی از استرس های اصلی که پروتئین ها ممکن است با آن روبه رو باشند. همتن استرس های بین وجهی است ( برای مثال سطح مشترک هوا - آب به دلیل ترکیب سازی فرمولاسیون های مایع , یا سطح مشترک یخ - آب طی انجماد , آب شدن یخ) که اگر به طور مناسبی تثبیت نشود باعث تجمعات یا ذرات پروتئینی می شود. در فقدان سورفکتانت های تثبیت کننده و تحت استرس یا ذخیره سازی طولانی مدت , فراکسیون های پروتئین های دارویی تمایل به تجمع و یا ایجاد ذرات دارند. در چنین زمینه ای است که سورفکتانت ها به طور متداولی در صنعت داروسازی برای فراهم کردن ثبات پروتئین و تضمین آن استفاده می شوند , هرچند سایر مواد تنظیم کننده غلظت (مانند سیکلودکسترین ها ) نیز خصوصیات حفاظتی نشان داده اند. برخی سورفکتانت ها ماننده پلی سوربات ها دارای یک مشخصات ایمنی به اثبات رسیده ای هستند که به دلیل کاربرد آنها به عنوان مواد تنظیم کننده غلظت در فرمولاسیون های دارویی کوچک مولکول بوجود آمده و به عنوان مواد تشدید کننده قابلیت حل شدگی برای داروهایی که در آب به طور ضعیفی حل می شوند عمل می کنند و اخیرا هم به عنوان یک تثبیت کننده پراکندگی برای فرمولاسیون های نانو ذرات بکار میروند. تعاملات سورفکتانت ها هم از نوع یونی و هم غیر یونی با پروتعین ها قبلا برسی شده است و یک مرور کلی را از آن ارائه شده است ولی دامنه مطالب این مقاله مروری متنرکز بر سورفکتانت های غیر یونی و حفاظت ایشان از پروتئین های درمانی در فرمولاسیون های صفاقی است چرا که نقشی بارز به عنوان تثبیت کننده پروتئین در فرمولاسیون های تجاری در مقابل سورفکتانت های یونی ایفا می کنند. این مقاله مروری به بحث در باره وضعیت کنونی دانش در زمینه حالات تعاملی بین پروتئین ها و سورفکتانت ها در سطح مشترک های هوا-آب و روغن-آب و نیز تعاملاتپروتئین-سورفکتانت در محلول میپردازد. سورفکتانت هایی که به طور وسیعی در مواد بیولوژیکی تجاری بکار رفته اند ( برای مثال پلی سوربات 20 , پلی سوربات80 و پلورونیک ها P188 تاکید اصلی این بحث می باشند.

استفاده از سورفکتانت های غیر یونی در فرمولاسیون های پروتئینی

سورفکتانت ها مولکول های آمفیلیک (دوبخشی) با اجزای تشکیل دهنده هیدروفوبیک ( آب گریز ) و هیدروفلیک (آب دوست) می باشند. در سطح مشترک هوا-آب مولکول های سورفکتانت بخشهای هیدروفوبیکخود را جهت گیری نموده و بدین لحاظ با فزایش غلظت سورفکتانت و یا تکان خوردن شدید سطح مشترک بویژه بیش از غلظت بیش از غلظت میسل بحرانی (CMC) شروع به تجمع به شکل میسل هاییی در محلول می نمایند. CMC ظاهری یک محلول پروتئین فرموله شده که حاوی یک سورفکتانت می باشد. می تواند تحت تاثیرمولکولهایی نظیر مواد تنظیم کننده غلظت و نیز خود داروی پروتئینی فعال سطحی قرار بگیرد , که در آن CMC یک سورفکتانت معمولا تمایل به غلظتهای بالاتری دارد که به طور پیش فرض به دلیل تعامل رقابتی با پروتئین در محلول می باشد.

سئرفکتانت های غیر یونی استفاده وسیعی در فرمولاسون های پروتئینی بویژه فرمولاسیون های آنتی بادی منوکونال صفاقی هم به شکل مایع و هم به شکل خشک (برای مثال خشک سازی در حالت انجماد یا لیوفیلیزاسیون) دارند. در واقع کلیه مواد بیولوژیکی صفاقی تجاری حاوی غلظت های متنوعی از سوفکتانت های غیر یونی برای استفاده با مواد دارویی زیستی به دلیل مشخصات ایمنی به اثبات رسیده شان و اساسا طبق استفاده قبلی شان در سایر محصولات بر سورفکتانت های یونی رجحان دارند.برعکس , سورفکتانت های غیر یونی احتمالا با عملکردی به عنوان عامل های دناتوره سازی پروتئین ها شناخته شده اند. نقش اصلی سورفکتانت های غیر یونی در یک فرمولاسیون پروتئین همان حفاظت از پروتئین علیه استرس های بین وجهی و تعاملات / تجزیه مربوطه از جمله تجمع پروتئین در اثر تعامل بین وجهی , رسوب پروتئبن ( تشکیل ذره ) و یا جذل سطحی می باشد. سورفکتانت ها علیه استرس های گوناگون نظیر تگان خوردن شدید به دلیل لرزاندن یا هم زدن ( سطح مشترک هوا/آب ) , انجماد و از یخ بازشدگی ( سطح مشترک یخ /

 

 

Please publish modules in offcanvas position.